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中华临床实验室管理电子杂志

中华临床实验室管理电子杂志 ›› 2025, Vol. 13 ›› Issue (01) : 1 -10. doi: 10.3877/cma.j.issn.2095-5820.2025.01.001

实验研究

基于质谱法的胆汁酸和微量元素联合分析作为阿尔茨海默病预测标志物的应用
李悦1, 豆小文1, 纪翔1, 李瑞1, 刘婷1, 莫红梅1,†()   
  1. 1. 518000 广东深圳，深圳大学第三附属医院医学检验科
  • 收稿日期:2024-05-10 出版日期:2025-02-28
  • 通信作者: 莫红梅
  • 基金资助:
    深圳市医学重点学科建设项目（SZXK054）深圳市科技计划基础研究项目（JCYJ20190812171215641）罗湖区软科学研究计划项目（LX20200513）

Application of combined mass spectrometry analysis of bile acids and trace elements as a predictive biomarker for Alzheimer's disease

Yue Li1, Xiaowen Dou1, Xiang Ji1, Rui Li1, Ting Liu1, Hongmei Mo1,†()   

  1. 1. Medical Laboratory of the Third affiliated Hospital of Shenzhen University， Shenzhen Guangdong 518000，China
  • Received:2024-05-10 Published:2025-02-28
  • Corresponding author: Hongmei Mo
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引用本文：

李悦, 豆小文, 纪翔, 李瑞, 刘婷, 莫红梅. 基于质谱法的胆汁酸和微量元素联合分析作为阿尔茨海默病预测标志物的应用[J/OL]. 中华临床实验室管理电子杂志, 2025, 13(01): 1-10.

Yue Li, Xiaowen Dou, Xiang Ji, Rui Li, Ting Liu, Hongmei Mo. Application of combined mass spectrometry analysis of bile acids and trace elements as a predictive biomarker for Alzheimer's disease[J/OL]. Chinese Journal of Clinical Laboratory Management(Electronic Edition), 2025, 13(01): 1-10.

目的

本研究旨在评估液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）分析15项胆汁酸（BAs）谱和电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）分析17项微量元素谱在阿尔茨海默病（AD）辅助预测诊断中的潜在临床应用价值。

方法

纳入2021年至2022年深圳大学第三附属医院神经内科和认知障碍科确诊的72名AD患者作为AD组，以及70名同期健康体检者作为对照组。通过LC-MS/MS技术定量分析血清中的15项BAs，以及ICP-MS技术定量分析全血中的17项微量元素。比较两组在BAs和微量元素水平上的差异，利用二分类logistic回归模型构建联合诊断模型，并绘制受试者工作特征（ROC）曲线，评估这些生物标志物在AD诊断中的应用价值。

结果

通过方法学验证，确认LC-MS/MS与ICP-MS的分析性能均达到试剂盒检测的严格标准。在AD组与对照组的生物标志物分析中，观察到AD组中的石胆酸（LCA）水平以及铁（Fe）和锶（Sr）的含量显著低于对照组（P＜0.05），而镁（Mg）、钙（Ca）、锰（Mn）、铜（Cu）、硒（Se）和锂（Li）水平在AD患者中则显著高于对照组（P＜0.05）。在构建的联合诊断模型中，LCA与Fe和Sr的组合展现出良好的预测能力，模型的曲线下面积（AUC）达到0.82，敏感度和特异度分别为93.8%和56.1%。另一模型，结合Mg、Ca、Mn、Cu和Se 5种标志物，同样表现出良好的预测效果，其AUC为0.80，敏感度和特异度分别为83.3%和68.3%。

结论

本研究揭示了AD患者体内BAs和微量元素稳态的显著失衡，特别是LCA、Fe、Sr的下降以及Mg、Ca、Mn、Cu、Se等元素的水平升高，这些生物标志物的变化有望成为AD的潜在预测指标，为疾病的早期诊断和潜在的生物学机制提供新的视角。

关键词: 阿尔茨海默病, 胆汁酸, 微量元素, 液相色谱串联质谱法, 电感耦合等离子体质谱法

Objective

The study aims to evaluate the potential clinical application of combined 15 bile acids （BAs） using liquid chromatography-tandem mass spectrometry （LC-MS/MS） and 17 trace elements using inductively coupled plasma mass spectrometry （ICP-MS） in the auxiliary predictive diagnosis of Alzheimer's disease （AD）.

Methods

A total of 72 patients diagnosed with AD in the Neurology and Cognitive Disorder Departments of the Third affiliated Hospital of Shenzhen University from 2021 to 2022 were enrolled in the AD group， and 70 healthy individuals undergoing physical examinations during the same period were included as the control group. Quantification of 15 BAs in serum was performed using LC-MS/MS， while 17 trace elements in whole blood were quantified using ICP-MS. The differences in BAs and trace element levels between AD patients and healthy controls were compared. Logistic regression models were constructed for combined diagnostic analysis， and receiver operating characteristic （ROC） curves were plotted to evaluate the diagnostic value of these biomarkers in AD.

Results

Methodological validation confirmed that the analytical performance of LC-MS/MS and ICP-MS met the stringent standards required by the assay kits. In the biomarker analysis comparing AD group and healthy controls， significantly lower levels of lithocholic acid （LCA）， ferrum （Fe）， and strontium （Sr）were observed in AD group （P＜0.05）. Conversely， levels of magnesium （Mg）， calcium （Ca）， manganese（Mn）， copper （Cu）， selenium （Se）， and lithium （Li） were significantly higher in AD patients （P＜0.05）.The combined diagnostic model of LCA with Fe and Sr demonstrated good predictive ability， with an area under the curve （AUC） of 0.82， sensitivity of 93.8%， and specificity of 56.1%. Another model combining Mg， Ca， Mn， Cu， and Se also exhibited good predictive performance， with an AUC of 0.80， sensitivity of 83.3%， and specificity of 68.3%.

Conclusion

This study reveals significant imbalances in BAs and trace elements in patients with AD， particularly the decreased levels of LCA， Fe， and Sr， and the increased levels of Mg， Ca， Mn， Cu， and Se. These changes have the potential to serve as predictive biomarkers for AD， providing new insights into the biological pathways involved in the disease and offering potential avenues for early diagnosis.

Key words: Alzheimer's disease, bile acid, trace element, LC-MS/MS, ICP-MS
表1 LC-MS/MS测定15项BAs水平的线性范围、LOQ和精密度
BAs/（ng/ml） 线性范围 r 值 LOQ（n=10） bias（n=10）/% CV（n=10）/% 低水平（n=5） 高水平（n=5）
低水平/（ng/ml） 批内CV/% 总CV/% 低水平/（ng/ml） 批内CV/% 总CV/%
CA 18.34～1715.16 0.996 4～0.999 9 18.34 1 2 146.37 4.41 4.95 724.48 4.83 4.28
DCA 15.66～1633.55 0.995 5～0.999 6 15.66 2 4 141.86 5.09 3.63 705.90 2.84 4.13
CDCA 15.39～1653.53 0.995 8～0.999 7 15.39 1 5 136.76 2.33 2.63 695.62 3.78 4.77
UDCA 17.08～1633.92 0.995 5～0.999 7 17.08 2 2 134.73 4.85 1.71 715.55 4.68 3.56
LCA 4.40～427.00 0.996 4～0.999 5 4.40 4 14 33.99 1.98 1.53 158.89 3.15 8.59
GCA 39.66～4337.93 0.998 7～0.999 7 39.66 0 2 340.66 4.91 3.65 1770.34 3.91 4.08
GDCA 21.41～2028.93 0.997 1～0.999 4 21.41 1 2 168.15 3.64 3.52 844.26 3.07 3.55
GCDCA 28.74～3061.47 0.995 2～0.999 9 28.74 2 4 262.53 3.36 5.05 1270.36 3.88 2.90
GUDCA 24.82～2843.72 0.997 0～0.999 4 24.82 1 1 227.91 5.60 4.51 1173.39 5.60 3.59
GLCA 3.50～385.79 0.995 6～0.999 3 3.50 1 1 31.54 3.50 2.59 157.27 3.94 2.36
TCA 34.94～3198.27 0.997 7～0.999 1 34.94 1 1 267.53 5.29 2.48 1238.37 5.71 4.69
TDCA 7.34～684.82 0.996 3～0.999 9 7.34 0 3 58.59 4.74 4.20 281.35 5.68 5.20
TCDCA 6.84～713.73 0.997 2～0.999 3 6.84 0 2 57.75 4.73 3.94 287.05 6.22 5.99
TUDCA 3.44～372.07 0.997 8～0.999 1 3.44 0 5 28.31 5.18 1.31 138.86 5.44 6.03
TLCA 4.07～375.06 0.995 7～0.999 9 4.07 0 2 33.89 5.19 3.36 168.57 6.69 4.48
表2 LC-MS/MS检测15项BAs的正确度结果（n=5）
BAs/（ng/ml） 低浓度 中浓度 高浓度
理论值 检测平均值 回收率/% 理论值 检测平均值 回收率/% 理论值 检测平均值 回收率/%
CA 75.0 73.46 98 128 130.07 102 598 604 101
DCA 75.0 75.04 100 131 137.73 105 606 612 101
CDCA 75.0 76.41 102 131 135.20 103 614 602 98
UDCA 75.0 72.00 96 131 127.93 98 607 596 98
LCA 20.0 19.49 97 34 34.35 101 157 158 100
GCA 225.0 228.07 101 384 405.87 106 1811 1847 102
GDCA 112.5 114.33 102 196 205.53 105 869 889 102
GCDCA 150.0 154.40 103 265 277.93 105 1195 1217 102
GUDCA 150.0 149.40 100 258 271.87 105 1190 1210 102
GLCA 18.0 18.03 100 30 31.25 104 145 145 100
TCA 150.0 147.93 99 262 266.13 102 1216 1177 97
TDCA 36.0 34.24 95 65 61.24 94 292 283 97
TCDCA 37.5 36.49 97 65 66.53 102 294 303 103
TUDCA 19.0 18.95 100 33 34.16 104 157 154 98
TLCA 19.0 19.05 100 33 33.65 102 149 152 102
表3 ICP-MS测定17项微量元素的线性范围、LOQ和精密度结果
元素 线性范围 r 值 LOQ（n=10） bias（n=10）/% CV（n=10）/% 低水平（n=5） 高水平（n=5）
低水平 批内CV/% 总CV/% 高水平 批内CV/% 总CV/%
Mg/ （mmol/L） 0.002 5～3.358 1 0.999 976～0.999 997 0.083 3 2 0.92 1.33 1.37 2.07 2.80 2.54
Ca/（mmol/L） 0.010 0～7.358 2 0.999 993～0.999 999 0.180 0 2 1.02 1.61 1.70 2.16 2.18 2.25
V/（μg/L） 0.887 8～191.197 1 0.999 978～0.999 994 4.792 0 5 13.90 4.31 3.84 55.62 3.09 2.61
Fe/（mmol/L） 0.002 1～23.723 5 0.999 844～0.999 963 0.567 1 4 3.93 1.03 2.02 8.90 2.22 3.29
Mn/（μg/L） 0.462 0～239.824 7 0.999 990～0.999 999 5.993 -1 5 18.15 2.90 2.54 47.48 3.50 3.31
Co/（μg/L） 0.129 8～61.275 4 0.999 923～0.999 999 1.489 2 4 4.73 2.58 2.58 18.61 2.38 2.61
Cu/（μmol/L） 0.044 0～131.022 2 0.999 910～0.999 991 3.213 8 3 13.93 2.04 2.17 36.05 2.87 3.02
Zn/（μmol/L） 0.669 2～379.129 5 0.999 948～0.999 996 9.317 5 7 39.17 1.65 2.93 114.08 2.03 2.17
As/（μg/L） 0.976 6～414.820 7 0.999 982～0.999 997 10.273 3 4 20.85 5.11 4.40 79.82 2.34 2.67
Li/（μg/L） 0.263 1～400.215 2 0.999 997～0.999 999 9.988 0 2 22.64 2.18 2.35 79.89 2.12 2.85
Se/（μg/L） 8.780 6～1007.488 1 0.999 991～0.999 999 24.437 -1 8 149.98 1.73 1.84 405.63 2.21 2.14
Sr/（μg/L） 0.338 4～316.849 5 0.999 986～1.000 000 7.797 1 5 41.70 3.21 3.73 83.33 1.96 2.51
Cd/（μg/L） 0.103 9～206.962 1 0.999 997～0.999 998 5.189 1 2 19.21 1.44 1.86 75.88 1.43 1.98
Hg/（μg/L） 0.997 2～209.872 3 0.999 963～0.999 998 5.239 -6 9 14.69 2.61 4.04 59.51 2.66 2.83
Tl/（μg/L） 0.035 6～125.407 5 0.999 965～0.999 998 3.113 3 2 4.73 2.33 2.19 19.18 2.06 1.85
Pb/（μg/L） 0.347 0～422.999 4 0.999 977～0.999 998 10.431 2 2 51.58 2.62 2.85 193.01 2.29 2.34
Bi/（μg/L） 0.295 2～251.289 3 0.999 949～0.999 999 6.266 3 2 9.48 2.06 2.65 35.76 1.96 2.14
表4 ICP-MS检测17项微量元素的正确度结果（n=5）
元素 低水平 高水平
x ˉ SD 靶值 验证区间 x ˉ SD 靶值 验证区间
Mg 0.94 0.01 0.92 0.80～1.09 2.04 0.04 2.07 1.71～2.38
Ca 0.93 0.01 1.02 0.77～1.09 1.93 0.04 2.16 1.59～2.27
V 13.97 0.44 13.90 11.64～16.30 53.67 1.12 55.62 44.75～62.58
Fe 4.03 0.07 3.93 3.40～4.65 8.91 0.26 8.90 7.43～10.38
Mn 17.21 0.35 18.15 14.30～20.11 45.66 1.24 47.48 37.88～53.45
Co 5.30 0.11 4.73 4.53～6.07 20.16 0.44 18.61 17.14～23.19
Cu 14.63 0.27 13.93 12.40～16.85 36.50 0.93 36.05 30.60～42.40
Zn 39.92 1.04 39.17 33.49～46.35 114.61 2.10 114.08 96.43～132.79
As 21.53 0.76 20.85 17.94～25.12 80.40 1.83 79.82 67.48～93.33
Li 22.54 0.44 22.64 18.92～26.16 77.11 1.13 79.89 64.52～89.69
Se 155.66 3.10 149.98 131.58～179.74 408.50 10.14 405.63 342.31～474.69
Sr 46.12 0.72 41.70 39.50～52.75 89.73 1.59 83.33 76.42～103.04
Cd 19.79 0.32 19.21 16.74～22.83 76.43 1.32 75.88 64.37～88.49
Hg 15.50 0.55 14.69 12.95～18.04 62.18 1.49 59.51 52.47～71.89
Tl 5.01 0.09 4.73 4.26～5.77 19.58 0.29 19.18 16.55～22.61
Pb 54.33 1.31 51.58 45.90～62.76 199.23 3.90 193.01 168.29～230.17
Bi 9.64 0.22 9.48 8.10～11.18 35.99 0.65 35.76 30.29～41.68
续表5
分析物 AD 组 对照组 P值
CDCA 260.000（73.325，631.000） 156.000（53.350，420.000） 0.111
GCDCA 374.000（178.000，726.000） 356.000（203.000，686.000） 0.854
TCDCA 32.200（18.550，84.725） 47.300（21.125，87.725） 0.336
CDCA+GCDCA+TCDCA 771.000（427.000，1499.000） 747.000（347.000，1219.000） 0.465
CA 52.350（14.551，217.000） 43.750（12.970，125.000） 0.258
GCA 50.450（28.044，116.000） 40.550（28.040，148.000） 0.891
TCA / / /
CA+GCA+TCA 167.000（84.330，393.000） 140.000（65.583，318.000） 0.159
DCA 157.000（46.750，318.000） 129.000（37.625，217.000） 0.161
GDCA 69.550（26.075，145.000） 66.600（15.140，137.000） 0.722
TDCA 8.130（5.190，19.325） 5.190（5.190，15.525） 0.526
DCA+GDCA+TDCA 268.000（101.000，531.000） 210.000（71.810，412.000） 0.303
UDCA 52.600（12.077，121.000） 31.950（12.080，84.000） 0.133
GUDCA 53.450（17.551，129.000） 48.900（17.550，127.000） 0.821
TUDCA 2.432（2.432，4.600） 2.432（2.432，3.785） 0.537
UDCA+GUDCA+TUDCA 114.000（50.315，270.000） 89.730（47.513，193.000） 0.275
LCA 3.111（3.111，7.248） 6.145（3.111，12.050） 0.006
GLCA 2.475（2.475，5.883） 2.480（2.480，5.913） 0.932
TLCA / / /
15 项BAs 总和 1477.000（897.000，2556.000） 1260.000（762.000，2230.000） 0.190
Mg 1.561（1.140，1.697） 1.481（1.357，1.571） 0.034
分析物 AD 组 对照组 P值
Ca 1.295（1.144，1.437） 1.187（1.127，1.265） 0.023
V / / /
Fe 6.935±1.140 7.862±0.902 ＜0.001
Mn 12.285±3.202 9.732±3.176 ＜0.001
Co / / /
Cu 12.745（11.770，13.685） 12.088（10.782，12.937） 0.019
Zn 90.859（81.617，106.126） 88.219（80.960，100.139） 0.307
As 7.264（7.264，7.264） 7.264（7.264，7.264） 0.503
Se 104.299（17.280，198.825） 17.280（17.280，124.918） 0.002
Sr 36.839（20.803，101.351） 114.476（26.062，136.938） ＜0.001
Li 7.063（7.063，7.063） 7.063（7.063，12.262） 0.021
Cd / / /
Hg / / /
Tl / / /
表6 LCA和元素单独检测及联合标志物ROC曲线分析
分析物 AUC 渐进显著性 95%CI 敏感度 特异度
Mg 0.630 0.034 0.520～0.750 0.563 0.756
Ca 0.640 0.023 0.530～0.760 0.542 0.780
Mn 0.730 0 0.620～0.840 0.813 0.610
Cu 0.650 0.019 0.530～0.760 0.583 0.707
Se 0.670 0.006 0.560～0.780 0.396 0.902
Fe 0.760 0 0.660～0.860 0.688 0.732
Sr 0.720 0 0.610～0.830 0.833 0.634
LCA 0.710 0.001 0.600～0.820 0.667 0.707
LCA、Fe、Sr 联合预测概率 0.820 0 0.740～0.910 0.938 0.561
Ca、Mg、Mn、Cu、Se 联合预测概率 0.800 0 0.710～0.890 0.833 0.683
Aβ 0.880～0.930 / / 0.850～0.890 0.700～0.850
Tau 蛋白 0.870～0.920 / / 0.820～0.850 0.850～0.880
图1 LCA和元素单独检测及联合预测模型ROC曲线分析 注：1A为Fe、Sr和LCA的联合预测模型；1B为Ca、Mg、Mn、Cu和Se的联合预测模型。
表7 二元logistic回归分析结果
分析物 显著性 Exp（β） Exp（β） 的95% CI（下限） Exp（β） 的95% CI（上限）
LCA 0.049 0.946 0.791 0.846
Fe 0.000 0.368 0.208 0.652
Sr 0.000 0.983 0.973 0.993
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