<i>CYP2C19</i>多态性与伏立康唑血药浓度及药物不良反应的相关性

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-5820.2025.02.005

目的

探讨CYP2C19基因多态性与伏立康唑血药浓度及药物不良反应的关系，为临床调整用药剂量提供理论依据。

方法

回顾分析2021年1月至2023年7月于广州医科大学附属第一医院接受使用伏立康唑治疗并同时进行伏立康唑血药浓度监测及CYP2C19基因多态性检测的患者327例，记录患者基本情况、CYP2C19基因型、用药剂量、用药时间、血药浓度及肝功能异常情况，分析CYP2C19基因多态性和伏立康唑血药谷浓度及肝功能异常的关系。

结果

CYP2C19正常代谢型和中间代谢型均占43.12%，慢代谢型占13.76%，CYP2C19不同基因型携带者的伏立康唑血药谷浓度比较差异有统计学意义（P＜0.05），但不同基因型所带来的不良反应差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论

CYP2C19基因多态性影响伏立康唑在体内的代谢，但与伏立康唑使用后不良反应的发生无相关性。

关键词: CYP2C19基因多态性, 伏立康唑, 药物不良反应

Objective

To investigate the association between CYP2C19 gene polymorphism and voriconazole valley concentration and adverse drug reactions, so as to provide evidence for clinical dose adjustment.

Methods

327 patients treated with voriconazole from January 2021 to July 2023 who were simultaneously monitored with voriconazole concentration and detected with CYP2C19 gene polymorphism at the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University were retrospectively analyzed, recorded their basic information, CYP2C19 genotype, dosage, duration of administration, blood concentration and abnormal liver function. Analysis of the relationship between CYP2C19 gene polymorphism and voriconazole steady-state plasma concentration and liver function abnormalities.

Results

CYP2C19 normal metabolizer and intermediate metabolizer accounted for 43.12%, and poor metabolizer accounted for 13.76%. There are statistical differences in serum voriconazole concentration among different CYP2C19 genotype carriers (P＜0.05). However, no statistically significant association was found between CYP2C19 gene polymorphisms and adverse drug reactions(P＞0.05).

Conclusion

CYP2C19 gene polymorphism affects voriconazole metabolism in vivo, but has no statistical correlation with adverse reactions after voriconazole use.

Key words: CYP2C19 gene polymorphism, voriconazole, adverse drug reaction

表1 基线数据结果

参数	数量/例	比例/%
性别
男	260	79.51
女	67	20.49
吸烟史	168	51.38
饮酒史	38	11.62
CYP2C19 基因多态性
NM	141	43.12
IM	141	43.12
PM	45	13.76
初次使用剂量/（mg/d）
200~399	21	6.42
400	216	66.06
401~600	80	24.46
601~1000	10	3.06

表1 基线数据结果

参数	数量/例	比例/%
性别
男	260	79.51
女	67	20.49
吸烟史	168	51.38
饮酒史	38	11.62
CYP2C19 基因多态性
NM	141	43.12
IM	141	43.12
PM	45	13.76
初次使用剂量/（mg/d）
200~399	21	6.42
400	216	66.06
401~600	80	24.46
601~1000	10	3.06

表2 不同初次使用剂量的患者产生不良反应的血药谷浓度比较/±s

初次使用剂量/（mg/d）	产生不良反应血药谷浓度/（mg/L）	F 值	P 值
200~399	1.68±0.93	1.649	0.186
400	3.45±2.60
401~600	2.65±1.81
601~1000	4.35±2.81

表2 不同初次使用剂量的患者产生不良反应的血药谷浓度比较/±s

初次使用剂量/（mg/d）	产生不良反应血药谷浓度/（mg/L）	F 值	P 值
200~399	1.68±0.93	1.649	0.186
400	3.45±2.60
401~600	2.65±1.81
601~1000	4.35±2.81

表3 伏立康唑血药浓度检测结果比较/例（%）

检测结果	初次检测（n=327）	再次检测（n=71）
达到目标治疗浓度	235（71.87）	40（56.34）
未达到目标治疗浓度	92（28.13）	31（43.66）

表3 伏立康唑血药浓度检测结果比较/例（%）

检测结果	初次检测（n=327）	再次检测（n=71）
达到目标治疗浓度	235（71.87）	40（56.34）
未达到目标治疗浓度	92（28.13）	31（43.66）

表4 不同基因型与未达到目标治疗浓度检测结果比较/%

检测结果	初次检测未达到目标治疗浓度比例	再次检测未达到目标治疗浓度比例
NM	28.37	39.39
IM	28.37	44.44
PM	26.67	66.67
P 值	0.973	0.345

表4 不同基因型与未达到目标治疗浓度检测结果比较/%

检测结果	初次检测未达到目标治疗浓度比例	再次检测未达到目标治疗浓度比例
NM	28.37	39.39
IM	28.37	44.44
PM	26.67	66.67
P 值	0.973	0.345

图1 不同基因型与伏立康唑平均血药谷浓度的关系注：与NM比较，^aP＜0.05，^bP＜0.001。

图2 不同基因型与校正后的伏立康唑平均血药谷浓度的关系注：与NM组比较，^aP＜0.05，^bP＜0.001；与IM组比较，^cP＜0.05。

图3 相同初次使用剂量下，不同基因型与伏立康唑平均血药谷浓度的关系注：与NM组比较，^aP＜0.05，^bP＜0.001；与IM组比较，^cP＜0.05。

表5 CYP2C19基因型与出现不良反应例数

CYP2C19 基因型	出现不良反应例数/例	正常例数/例	χ²值	P 值
NM	29	40	0.024	0.988
IM	33	47
PM	12	16
合计	74	103

表5 CYP2C19基因型与出现不良反应例数

CYP2C19 基因型	出现不良反应例数/例	正常例数/例	χ²值	P 值
NM	29	40	0.024	0.988
IM	33	47
PM	12	16
合计	74	103

表6 CYP2C19基因型与不良反应分级相关性/例

CYP2C19 基因型	1 级	2 级	3 级	4 级	χ²值	P 值
NM	21	4	4	0	2.981	0.574
IM	23	9	1	0
PM	7	3	1	1

表6 CYP2C19基因型与不良反应分级相关性/例

CYP2C19 基因型	1 级	2 级	3 级	4 级	χ²值	P 值
NM	21	4	4	0	2.981	0.574
IM	23	9	1	0
PM	7	3	1	1

表7 CYP2C19基因型与出现不良反应的血药谷浓度/±s

CYP2C19 基因型	出现不良反应的血药谷浓度/（mg/L）	F 值	P 值
NM	2.67±1.98	1.701	0.190
IM	3.25±2.47
PM	4.14±3.06

表7 CYP2C19基因型与出现不良反应的血药谷浓度/±s

CYP2C19 基因型	出现不良反应的血药谷浓度/（mg/L）	F 值	P 值
NM	2.67±1.98	1.701	0.190
IM	3.25±2.47
PM	4.14±3.06

1	陈恳, 张相林, 克晓燕, 等. 《伏立康唑个体化用药指南》解读[J].临床药物治疗杂志, 2019, 17 (3): 47-52, 78.
2	陈婷婷, 张清泉, 林志强. 住院患者中伏立康唑相关药物相互作用医嘱的发生情况分析[J]. 药物不良反应杂志, 2024, 26(8): 454-459.
3	林志强, 张清泉, 陈婷婷. 伏立康唑的治疗药物监测：国内外相关指南概览[J]. 药物不良反应杂志, 2020, 22(7): 409-415.
4	杨森, 吴上志, 黄展航, 等. CYP2C19基因多态性对肺部侵袭性真菌感染患儿伏立康唑血药谷浓度的影响及其潜在机制[J]. 解放军医学杂志, 2023, 48(10): 1174-1179.
5	MIAO Q, TANG J T, VAN GELDER T, et al. Correlation of CYP2C19 genotype with plasma voriconazole exposure in South-western Chinese han patients with invasive fungal infections[J]. Medicine (Baltimore),2019, 98(3): e14137.
6	ZHANG Y, HOU K, LIU F, et al. The influence of CYP2C19 polymorphisms on voriconazole trough concentrations: Systematic review and meta-analysis[J]. Mycoses, 2021, 64(8): 860-873.
7	彭净, 刘卫. CYP2C19基因多态性对药物代谢影响的研究进展[J].药学实践杂志, 2015(6): 508-512.
8	李祥, 苏铎华, 邢贞建, 等. CYP2C19基因多态性对预测侵袭性肺曲霉病患者伏立康唑相关不良反应的作用[J]. 实用医学杂志, 2021,37(9): 1168-1171.
9	OWUSU OBENG A, EGELUND E F, ALSULTAN A, et al. CYP2C19 polymorphisms and therapeutic drug monitoring of voriconazole:Are we ready for clinical implementation of pharmacogenomics?[J].Pharmacotherapy, 2014, 34(7): 703-718.
10	陈金成, 许秋霞, 庄奕筠, 等. 基于血药浓度监测和CYP2C19基因检测的伏立康唑疗效及药物不良反应相关性临床研究[J]. 中国临床药理学杂志, 2023, 39 (13): 1827-1830.
11	KARLSSON M O, LUTSAR I, MILLIGAN P A. Population pharmacokinetic analysis of voriconazole plasma concentration data from pediatric studies[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy,2009, 53(3): 935-944.
12	FRIBERG L E, RAVVA P, KARLSSON M O, et al. Integrated population pharmacokinetic analysis of voriconazole in children,adolescents, and adults[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy,2012, 56(6): 3032-3042.
13	HOPE W W. Population pharmacokinetics of voriconazole in adults[J].Antimicrobial agents and chemotherapy, 2012, 56(1): 526-531.
14	WANG T, ZHU H, SUN J, et al. Efficacy and safety of voriconazole and CYP2C19 polymorphism for optimised dosage regimens in patients with invasive fungal infections[J]. International journal of antimicrobial agents, 2014, 44(5): 436-442.
15	CHEN K, ZHANG X, KE X, et al. Individualized medication of voriconazole: A practice guideline of the division of therapeutic drug monitoring, Chinese pharmacological society[J].Therapeutic drug monitoring, 2018, 40(6): 663-674.
16	靳庆敏, 葛茂宏. CYP2C19基因多态性对抗抑郁剂代谢影响的研究进展[J]. 精神医学杂志, 2017, 30(04): 297-299.
17	BERNAL-MARTÍNEZ L, ALCAZAR FUOLI L, MIGUEL-REVILLA B, et al. High-resolution melting assay for genotyping variants of the CYP2C19 enzyme and predicting voriconazole effectiveness[J].Antimicrobial agents and chemotherapy, 2019, 63(6): e02399-18.
18	CHEN X, XIAO Y, LI H, et al. Therapeutic drug monitoring and CYP2C19 genotyping guide the application of voriconazole in children[J]. Translational pediatrics, 2022, 11(8): 1311-1322.
19	刘雨, 高杏, 薛婷, 等. CYP2C19～*3位点不同基因型重症侵袭性真菌感染患者接受伏立康唑治疗时的血药浓度及疗效对比观察[J].山东医药, 2020, 60 (33): 35-38.
20	李艺, 张蕾, 冯晓俊, 等. CYP2C19基因多态性对伏立康唑不良反应发生率的影响[J]. 中国医药导报, 2019, 16(6): 8-11.
21	TANAKA R, FUJIOKA T, SUZUKI Y, et al. A prospective study on the usefulness of initial voriconazole dose adjustment based on CYP2C19 gene polymorphism analysis[J]. Chemotherapy, 2020, 65(3-4): 59-64.
22	WANG T, YAN M, TANG D, et al. Therapeutic drug monitoring and safety of voriconazole therapy in patients with Child-Pugh class B and C cirrhosis: A multicenter study[J]. International journal of infectious diseases: Official publication of the International Society for Infectious Diseases, 2018, 72: 49-54.
23	申川, 李子月, 王玮, 等. 基于CYP2C19基因多态性检测与伏立康唑血药浓度监测治疗成功的肝衰竭合并侵袭性肺曲霉病患者1例[J].中国临床案例成果数据库, 2022, 04(1): E01987-E01987.

[1]	宋勇, 李东炫, 王翔, 李锐. 基于数据挖掘法分析3 种超声造影剂不良反应信号[J/OL]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2024, 21(09): 890-898.
[2]	季思涵, 唐新宇, 王邦杰, 狄汶洋, 王佳鸣, 查小明, 谢晖, 周文斌, 潘红, 王水. 阿贝西利在激素受体阳性、HER-2 阴性乳腺癌患者中的安全性研究[J/OL]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(05): 281-286.
[3]	宋文彬, 李肖山, 李勇, 李兴德, 龙国慧, 张阳, 宋沧桑. 肝移植受者围手术期真菌性眼内炎一例[J/OL]. 中华移植杂志(电子版), 2022, 16(02): 101-104.
[4]	韩冰, 王健, 赵帅, 张亦弛, 丁瀚, 顾劲扬. 肝移植术后中枢神经系统曲霉感染一例[J/OL]. 中华移植杂志(电子版), 2021, 15(01): 49-51.
[5]	施卉, 石晓萍, 陈璋璋, 许青, 崔春晓, 王婷. 基于伏立康唑血药浓度监测治疗肝移植围手术期曲霉感染一例[J/OL]. 中华移植杂志(电子版), 2020, 14(05): 307-310.
[6]	费诗茵, 陈洁, 刘军, 王婷婷, 周盟, 何家俊. 炎症性肠病相关药物性胰腺炎的研究进展[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2021, 15(03): 213-217.
[7]	王磊, 姜春菲, 甄成亮, 金方圆, 周枫叶, 刘红星. 白血病患者伏立康唑血药浓度监测的回顾性研究[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2018, 12(03): 156-159.
[8]	于相芬, 孙宇新, 孙振晓. 米氮平在精神药物不良反应中的应用进展[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2017, 11(15): 2097-2100.
[9]	林文君. 3例超剂量使用阿莫西林-克拉维酸钾后尿液结晶的分析[J/OL]. 中华临床实验室管理电子杂志, 2024, 12(01): 48-51.
[10]	张庭秀, 胡绳, 马李杰, 肖贞良. 链格孢菌致侵袭性肺部真菌感染一例并文献复习[J/OL]. 中华诊断学电子杂志, 2025, 13(02): 122-125.
[11]	张许平, 刘佳成, 张舸, 杜艳姣, 李韶, 商丹丹, 王浩, 李艳, 段智慧. CYP2C19基因多态性联合血栓弹力图指导大动脉粥样硬化型非致残性缺血性脑血管事件患者抗血小板治疗的效果[J/OL]. 中华脑血管病杂志(电子版), 2023, 17(05): 477-481.

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